Imunoterapie

Imunoterapie je léčebný postup, který aktivně zapojuje imunitní systém pacienta do boje s nádorovým onemocněním. U mnohočetného myelomu jde o moderní přístup využívající bílé krvinky, konkrétně tzv. T-lymfocyty, které zastávají v imunitě mnoho rolí jako například boj s infikovanými či nádorovými buňkami či řízení imunitních reakcí.

Monoklonální protilátka je uměle vytvořená protilátka (imunoglobulin), která se specificky naváže na určité místo na povrchu buňky (antigen), což vede k jejímu zničení buď přímo, nebo za pomocí bílých krvinek, anebo protilátka slouží jako doručovatel v spbě zabuddvané látky "jedu", pomocí něhož je zničena myelomová buňka.

Monoklonální znamená, že jde o skupinu léků, které jsou schopny se navázat pouze na jeden antigen. Tento způsob likvidace nádorových buněk je spolu s bispecifickými protilátkami a CAR-T buněčnou terapií součastí takzvané imunoterapie, jejímž cílem je upozornit imunitní systém těla, že nádorová buňka byla přehlédnuta a je potřeba ji zahubit. U nemocných léčených monoklonálními protilátkami je zvykem podávat v rámci prevence souběžně léky snižující riziko rozvoje pásového oparu a možné alergické reakce.

Monoklonální protilátky se v naší zemi začaly objevovat v roce 2019 a v současné době jsou považovány za součást standardní léčby. Mají jedno riziko a tím je potenciál nepříjemné alergické reakce. Reakce způsobena uvolněním cytokinů a je někdy nazývaná jako „syndrom z uvolnění cytokinů“ (cytokine-release syndrom). Cytokiny jsou malé bílkoviny, které jsou uvolňovány buňkami proto, aby ovlivnily chování okolních buněk. Léky ze skupiny monoklonálních protilátek s sebou také nesou hematologickou toxicitu, proto je i při jejich podávání nutné počítat s vyšším rizikem výskytu infekcí. Typicky se vyskytuje pásový opar a respirační infekce, proto se preventivně podávají antivirotika, v určitých případech i antibiotika.

Jedním z prvních léků který se v naší zemi začal používat je Darzalex (daratumumab). V jeho případě je nutné uchovat v paměti, že lék narušuje vyšetření prováděná před podáním transfuze, a to ještě i několik měsíců (zhruba 6) po jeho vysazení. Jestliže užíváte tento lék a měli byste dostat transfuzi, je nezbytně nutné na tuto skutečnost upozornit ordinujícího lékaře. TZároveň tato informace bývá uvedena i ve zdravotnické dokumentaci. Může totiž dojít k narušení křížové zkoušky, která je nezbytně nutná k podání správného typu krve. Výhodou je, pokud jsou o této skutečnosti informováni i vaši blízcí.

Při podání tohoto léku je rovněž nutné první aplikaci absolvovat na stacionáři a strávit zde přibližně čtyři hodiny pro případ výskytu opožděné nežádoucí reakce. Jakmile se při prvním podání žádná reakce neobjeví, při opakovaném podání již její výskyt není pozorován. Dokonce nebývá obvyklá ani v případě, kdy se alergická reakce u pacienta při prvním podání objevila. Reakce vznikající po podání první dávky je způsobena uvolněním velkého množství cytokinů z buněk, na které jsou namířeny monoklonální protilátky, stejně tak jako z buněk imunitního systému, které jsou přilákány do cílového místa. Reakce se obvykle projevuje jako chřipkové příznaky - ucpaný nos, horečka, zimnice, kašel, škrábání v krku, ztížené dýchání, snížení krevního tlaku, nevolnost a vyrážka. Reakce spojené s první dávkou se objevují při podkožním podání u malého procenta nemocných (do 6 % nemocných), většina z nich má mírné příznaky.

Tyto texty nejsou vytvářeny s účelem nahradit doporučení poskytované vaším ošetřujícím lékařem (hematoonkologem) nebo zdravotní sestrou či jiným zdravotníkem, ale poskytnout vám možnost vrátit se v klidu domova k informacím, které jste od nich slyšeli. Nabízejí čas a možnost se nad těmito informacemi znovu zamyslet a připravit si případné dotazy, které vás při četbě napadly. Pokud takové dotazy budete mít, doporučujeme, abyste si je zapsali. Vyhnete se tak riziku, že byste na ně mohli do příští návštěvy zapomenout.

Imunoterapie je léčebný postup, který aktivně zapojuje imunitní systém pacienta do boje s nádorovým onemocněním. U mnohočetného myelomu jde o moderní přístup využívající bílé krvinky, konkrétně tzv. T-lymfocyty, které zastávají v imunitě mnoho rolí jako například boj s infikovanými či nádorovými buňkami či řízení imunitních reakcí.

Už samotný název napovídá, co je na těchto lécích zvláštní – „bi“ znamená „dva“. Bispecifické protilátky jsou uměle vyráběné bílkoviny, navržené tak, aby svými dvěma „konci“ dokázaly propojit dvě různé buňky. Na jedné straně se bispecifická protilátka naváže na nádorovou buňku mnohočetného myelomu prostřednictvím specifického receptoru (klíč najde svou klíčovou dírku). Na druhé straně se zachytí T-lymfocyt pacienta – buňka imunitního systému schopná nádor zničit. Protilátka tak působí jako „spojka“, která oba články přiblíží k sobě a umožní T-lymfocytu nádorovou buňku odstranit. V současnosti známe dva hlavní receptory na povrchu buněk mnohočetného myelomu, na které tyto protilátky cílí – BCMA a GPRC5D. Dá se ale očekávat, že v budoucnu přibydou i další možnosti.

Léčba bispecifickými protilátkami je dostupná prakticky okamžitě. Pouze v některých případech je třeba požádat pojišťovnu o schválení úhrady, což může začátek léčby o několik týdnů oddálit. Tyto situace je vhodné podrobně probrat s ošetřujícím lékařem, který vysvětlí všechny možnosti a jak tento čas překlenout. V současné době jsou k dispozici tři přípravky: Tecvayli (teclistamab), Elrexfio (elranatamab) a Talvey (talquetamab). Teclistamab a elranatamab cílí na receptor BCMA, zatímco talquetamab se zaměřuje na GPRC5D. Samotný mechanismus účinku je pak u všech velmi podobný. Který z léků je pro konkrétního pacienta nejvhodnější, určí ošetřující hematoonkolog.

Je důležité vědět, že bispecifické protilátky lze použít jen u pacientů, kteří nemají jiné závažné zdravotní potíže. Ty by totiž mohly zvýšit riziko komplikací během léčby, které mohou být v některých případech i život ohrožující. Rozhodnutí o zahájení terapie proto musí být vždy pečlivě zváženo. Z dosavadních zkušeností v České republice ale víme, že léčba je možná i u starších pacientů, pokud jsou v celkově dobrém zdravotním stavu.

Asi u poloviny pacientů léčených bispecifickými protilátkami se objevuje obvykle do 2 až 5 dní tzv. syndrom z uvolnění cytokinů (CRS – cytokine release syndrom). Jde o situaci, kdy bílé krvinky náhle a ve velkém množství uvolní své působky (cytokiny). Nejčastěji se projeví horečkou, zimnicí a třesavkou. V těžších případech může dojít i k poklesu krevního tlaku nebo k dýchacím potížím. Aby bylo možné na tyto příznaky rychle a účinně reagovat, zahajuje se léčba obvykle při hospitalizaci.

U menší části nemocných (asi 3 %) se může vyskytnout tzv. neurotoxicita (ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrom), tedy postižení nervového systému. Mezi projevy patří bolest hlavy, třes, potíže s vyjadřováním, svalová slabost nebo zmatenost. Ve vzácnějších případech mohou být příznaky závažnější a vést až k poruše vědomí. Na rozdíl od CRS se tyto obtíže objevují obvykle s delším odstupem od zahájení léčby.

Většina těchto akutních nežádoucích účinků (CRS a ICANS) se rozvíjí v úvodní fázi léčby, tedy za hospitalizace. Lékaři hemato-onkologických oddělení mají s jejich zvládáním bohaté zkušenosti a dostupné léčebné postupy jsou dnes dobře ověřené. Pokud se objeví horečka, zimnice či třesavka, pomáhají běžné protizánětlivé léky (ibuprofen, paracetamol). Při těžších obtížích (např. nízký krevní tlak, snížená saturace kyslíkem) se podávají kortikoidy nebo jiné protizánětlivé a podpůrné prostředky. U neurologických obtíží (ICANS) se nasazují kortikoidy již při prvních projevech.

Obecná doporučení v období léčby bispecifickými protilátkami:

• Pokud probíhá léčba ambulantně, je velmi důležité dodržovat zvýšenou opatrnost i v domácím prostředí. V případě rozvoje horečky, zimnice nebo třesavky užijte volně dostupné léky na snížení teploty, například ibuprofen nebo paracetamol, a vyčkejte na jejich účinek.
• Pokud teplota neustoupí nebo se opakovaně vrací, rozhodně neotálejte a kontaktujte svého hematoonkologa, a to telefonicky nebo osobně. Na začátku léčby si proto vždy vyžádejte telefonní číslo ambulance a mějte ho vždy při sobě. Mimo pracovní dobu je vhodné obrátit se na urgentní příjem nemocnice.
• Pokud se objeví neurologické obtíže, jako je zmatenost, bolest hlavy, třes, potíže s řečí, nebo dojde k výsevu vyrážky, kontaktujte svého hematoonkologa ihned. V případě, že jste vzdáleni mimo své bydliště, kontaktujte nejbližší specializované léčebné centrum (HOC).
• Léčba těmito přípravky oslabuje imunitní systém, a proto je třeba počítat s vyšším rizikem infekčních komplikací. Kromě povinných očkování zvažte i očkování nepovinná, například proti pneumokokům, chřipce, covidu nebo planým neštovicím. 
  Vyhýbejte se místům s vysokou koncentrací lidí (cestování MHD, nákupní centra, kina, divadla). Vyhýbejte se kontaktu s lidmi s prokazatelnou infekcí a nepodceňujte ani zdánlivě banální nachlazení, které u imunitně oslabených pacientů může probíhat závažněji. Nezapomínejte, že dětské infekce jsou vysoce nebezpečné, vyhýbejte se proto kontaktu s nemocnými vnoučaty.
• Pokud se léčíte přípravkem talquetamab, může dojít k rozvoji kožní a slizniční toxicity. Rozvoji této komplikace můžete alespoň částečně předcházet tím, že budete pravidelně pečovat o své nehty a také si budete intenzivně promazávat kůži kvalitními hydratačními krémy. Rovněž doporučujeme, abyste se v tomto období vyhýbali přímému slunci a používali ochranné a opalovací prostředky.
• Důležité také je, abyste udržovali dobrou ústní hygienu, dostatečně pili (nejlépe čistou vodu) a vyhýbali se kouření. Při suchosti sliznic očí nebo nosní sliznice používejte doporučené hydratační kapky a spreje. 
  Pokud dochází ke zhoršení chuti a čichu, které bývají při terapii talquetamabem často oslabeny, můžete jejich funkci trénovat například čicháním ke koření nebo jiným aromatickým látkám. Potíže jsou obvykle pouze přechodné a časem odezní.
• V době, kdy procházíte touto náročnou léčbou, není výjimkou, že budete potřebovat oporu od svého okolí. Možná to bude potřeba pomoci fyzické, možná to bude potřeba psychické podpory. Neobávejte se požádat své nejbližší (rodinu, přátele) a svěřit jim své potíže a obavy. 

Tyto texty nejsou vytvářeny s účelem nahradit doporučení poskytované vaším ošetřujícím lékařem (hematoonkologem) nebo zdravotní sestrou či jiným zdravotníkem, ale poskytnout vám možnost vrátit se v klidu domova k informacím, které jste od nich slyšeli. Nabízejí čas a možnost se nad těmito informacemi znovu zamyslet a připravit si případné dotazy, které vás při četbě napadly. Pokud takové dotazy budete mít, doporučujeme, abyste si je zapsali. Vyhnete se tak riziku, že byste na ně mohli do příští návštěvy zapomenout.

Imunoterapie je léčebný postup, který aktivně zapojuje imunitní systém pacienta do boje s nádorovým onemocněním. U mnohočetného myelomu jde o moderní přístup využívající bílé krvinky, konkrétně tzv. T-lymfocyty, které zastávají v imunitě mnoho rolí jako například boj s infikovanými či nádorovými buňkami či řízení imunitních reakcí.

CAR-T buněčná terapie (z anglického Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) představuje revoluční přístup k léčbě některých typů nádorových onemocnění. Patří do širší skupiny imunoterapií – tedy léčebných postupů, které využívají vlastní imunitní systém pacienta k boji proti nádorovým buňkám.

T-lymfocyty jsou typem bílých krvinek, které pomáhají tělu bojovat proti infekcím a dalším nemocem. Při CAR-T terapii jsou T-lymfocyty odebrány z těla pacienta, geneticky upraveny tak, aby uměly rozpoznat konkrétní znak nádorových buněk (v případě mnohočetného myelomu se jedná o protein BCMA - B-Cell Maturation Antigen), a poté vráceny zpět do těla pacienta, kde začnou cíleně rozpoznávat a ničit myelomové buňky. Tato metoda je velmi slibná zejména pro pacienty, kteří již vyčerpali jiné možnosti léčby.

Stručný přehled průběhu CAR-T léčby krok za krokem:

• Indikační proces: lékař v rámci specializovaného léčebného centra zhodnotí, zda jste vhodným kandidátem pro tuto terapii na základě předchozí léčby, celkového zdravotního stavu a laboratorních výsledků.
• Odběr T-lymfocytů (tzv. aferéza): v ambulantním režimu vám odeberou T-lymfocyty pomocí speciální přístrojové techniky (leukaferézy). Celý postup si můžete představit podobné jako odběr krevní plasmy nebo kmenových buněk pro transplantaci.
• Genetická úprava: odebrané buňky jsou odeslány do specializované laboratoře, kde se pomocí virového nosiče vloží do T-lymfocytů gen pro tzv. chimérický antigenní receptor (CAR). Tento receptor je navržen tak, aby rozpoznal konkrétní znak nádorové buňky. Laboratorně upravené buňky se namnoží na požadované množství – obvykle stovky milionů buněk. Tento proces trvá přibližně 3–5 týdnů. Hotový přípravek je poté zamražen a uchován v parách tekutého dusíku.
• Přemosťovací (bridging) léčba: v některých případech je nutné podat překlenovací léčbu k udržení nemoci pod kontrolou do doby, než budou CAR-T buňky připraveny.
• Přípravná chemoterapie (lymfodeplece): několik dní (většinou pět) před podáním buněk podstoupíte tzv. lymfodepleci – chemoterapii, která připraví imunitní systém na přijetí CAR-T buněk.
• Infúze CAR-T buněk: po přípravě následuje jednorázové podání připravených rozmražených buněk nitrožilní infuzí (viz obrázek č. 2). Během prvních dnů až dvou týdnů po infuzi budete pod pečlivým dohledem lékařského týmu. V této fázi se může objevit syndrom z uvolnění cytokinů, neurotoxicita nebo infekce (viz kapitola „nežádoucí účinky CAR-T terapie“). 
• Rozpoznání a zničení nádorových buněk:- CAR-T buňky cirkulují v těle, vyhledávají buňky s cílovým antigenem a po navázání na něj, je zničí. Některé CAR-T buňky mohou v těle přetrvávat měsíce až roky, takže mohou pokračovat v ochraně před návratem nemoci. Může ale dojít také k „vyčerpání“ CAR-T buněk a ztrátě jejich funkce.
• Dlouhodobé sledování: po propuštění z nemocnice budete zváni na pravidelné kontroly. Lékaři sledují účinnost léčby, výskyt pozdních komplikací a obnovu imunitního systému.

Nežádoucí účinky

CAR-T terapie je účinná, ale může být spojena s významnými vedlejšími účinky. Tyto reakce jsou pečlivě sledovány a léčeny zkušeným týmem daného centra. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle závažnosti. Díky včasnému rozpoznání a dostupným léčebným možnostem je většina komplikací zvládnutelná.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS – cytokine release syndrom)
Jedná se o nejčastější akutní komplikaci CAR-T terapie, která postihuje více než 80 % pacientů. Vzniká aktivací imunitního systému a uvolněním velkého množství cytokinů do krevního oběhu. Cytokiny jsou signální molekuly, které za normálních okolností pomáhají imunitnímu systému reagovat na infekce, ale v tomto případě mohou způsobit nekontrolovatelnou imunitní reakci, tzv. cytokinovou bouři. Projevuje se nejčastěji horečkou (často první a většinou i jediný příznak), dále se může objevit nízký krevní tlak, dušnost, zrychlený tep, malátnost, bolest svalů a zvracení.

CRS se většinou objevuje během prvních několika dnů (rozmezí 1-14 dnů) po infuzi CAR-T buněk. V lehkých případech, které převažují, se zvládá podpůrnou terapií (antipyretika, tekutiny), zatímco u středně těžkých a těžkých forem je nutná cílená léčba. V současnosti se často používá monoklonální protilátka blokující receptor pro interleukin-6 a kortikosteroidy, které snižují zánětlivou reakci. Nabízejí se však i další protizánětlivé a podpůrné prostředky. Zároveň předpokládáme, že časem budou k dispozici další léky a léčebné možnosti ke zvládání těchto komplikací. Důležité je včasné rozpoznání a pravidelné monitorování vitálních funkcí. Výjimečně může být nutná i intenzivní péče včetně nutnosti podpory funkce orgánů (plicní ventilace, náhrada funkce ledvin, atpod.) při závažném průběhu CRS. 

Neurotoxicita (ICANS – Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome)
Jedná se o neurologické příznaky spojené s CAR-T terapií, které se objevují u méně než 20 % pacientů. Přesný mechanismus není zcela objasněn, ale pravděpodobně souvisí s pronikáním cytokinů přes hematoencefalickou bariéru. Může se projevit poruchou řeči a motoriky (např. neschopnost zopakovat a tvořit věty, neschopnost napsat větu, …), zmateností, ospalostí, poruchou rovnováhy, křečemi. Ve vážných případech může nastat až bezvědomí.

ICANS se může objevit samostatně nebo následně po CRS. Léčba závisí na závažnosti příznaků. U mírnějších forem, které opět výrazně převažují, je často dostačující sledování, u závažnějších stavů se podávají kortikosteroidy, někdy i antiepileptika. Proto budete za hospitalizace podstupovat pravidelné neurologické hodnocení pomocí skórovacích systémů, které sledují například schopnost orientace, řeči, psaní a reakci na podnět, aby byly tyto možné komplikace ihned rozpoznány a včas léčeny.

Infekce
Po CAR-T terapii bývá dočasně oslabena imunita, což zvyšuje riziko infekcí. Preventivně se podávají antibiotika, antimykotika a antivirotika. Lékařem a sestrou budete poučeni, jak se chránit v domácím prostředí. V některých případech je nutná hospitalizace kvůli závažné infekci.

Sledování po léčbě a domácí režim

Po podání CAR-T buněk budete i dále hospitalizování, obvykle je to několik dní až týdnů. Jakmile se váš stav stabilizuje, budete pokračovat v léčbě ambulantně. Je důležité dodržovat specifická doporučení a počítat s tím, že návrat do běžného života může trvat týdny až měsíce. Zdravotnický personál daného centra zajišťuje dlouhodobé sledování vašeho zdravotního stavu a včasné řešení případných komplikací.

• Únava a slabost: jsou běžné a mohou přetrvávat několik týdnů. Je důležité naslouchat svému tělu a aktivitu zvyšovat postupně. Je vhodné také neřídit motorová vozidla alespoň 8 týdnů po terapii a stejnou dobu neobsluhovat těžké stroje (riziko opožděné neurotoxicity).
• Kontroly: první měsíce vyžadují časté kontroly včetně krevních testů a hodnocení odpovědi na léčbu.
• Podpora imunity: může být nutné podávat imunoglobuliny, preventivní antiinfekční léky a s odstupem (po regeneraci imunitního systému) je doporučováno různé očkování. Je vhodné vyhýbat se místům s vyšším rizikem infekce (shromáždění s vyšší koncentrací osob, MHD apod.), dodržovat hygienická opatření.
• Psychická podpora: v některých případech může být užitečné požádat o konzultaci s psychologem nebo sdílení zkušeností s jinými pacienty (viz Klub pacientů mnohočetný myelom). I když jde o náročnou léčbu, může dojít k významnému zlepšení kvality života.

Tyto texty nejsou vytvářeny s účelem nahradit doporučení poskytované vaším ošetřujícím lékařem (hematoonkologem) nebo zdravotní sestrou či jiným zdravotníkem, ale poskytnout vám možnost vrátit se v klidu domova k informacím, které jste od nich slyšeli. Nabízejí čas a možnost se nad těmito informacemi znovu zamyslet a připravit si případné dotazy, které vás při četbě napadly. Pokud takové dotazy budete mít, doporučujeme, abyste si je zapsali. Vyhnete se tak riziku, že byste na ně mohli do příští návštěvy zapomenout.